Purinerginen signalointi ja kroonisten sairauksien syyt [LUONNOS]

Olen pitkään pohtinut sairauksien mekanismeja ja muun muassa purinergisen signaloinnin roolia sairauksissa. Aihe on kuitenkin melko laaja enkä ole ehtinyt perehtyä aiheeseen kovin pikkutarkasti, joten bloggaaminen on edennyt hitaasti.

Tässä on alustava artikkelini aiheesta. Aion päivittää kirjoitustani tulevaisuudessa täsmällisemmäksi ja laajemmaksi.


1. Johdanto

Solun aineenvaihdunnassa parhaiten tunnettu energian yksikkö on soluhengityksessä muodostuva adenosiinitrifosfaatti eli ATP. Tämä molekyyli voi vapauttaa yhden fosforiatomin (P), jolloin vapautuu myös energiaa jota käytetään solun erilaisissa perustoiminnoissa.

Energia-aineenvaihdunta ei ole kuitenkaan ATP:n ainoa tehtävä. Sairaustiloissa ATP:tä vapautuu myös solujen ulkopuolelle, jossa se voi sitoutua puriinireseptoreihin.



2. Puriinireseptorit

Puriinireseptoreja on löydetty kaikenlaisista solutyypeistä ja vieläpä useita eri muotoja[1]. Niihin voi sitoutua ATP:n lisäksi myös muita molekyylejä kuten adenosiini, ADP, UTP ja UDP. Alla on pieni luettelo tunnetuista puriinireseptoreista.

Reseptorityyppi	Alaluokat	Merkitys ja mekanismi
P1 (adenosiini)	A1, A2A, A2B, A3	Vasodilataatio, sykkeen lasku keskushermoston dopamiiniaktiivisuus, keskushermoston hermoeksitaatio, bronkospasmi, sydänlihaksen rentoutuminen, sileiden lihassolujen supistuminen, neutrofiilien degranulaation estäminen
P2X (ATP)	Ligandin säätelemiä kationikanavia (ATP)
	P2X1, P2X2, P2X3, P2X4, P2X5, P2X6, P2X7	Solukuolema, proliferaatio, infektio, tulehdus (erityisesti P2X7), solun liikkuminen, hermovälitys...
P2Y (ATP/ADP/UTP/UDP)	G-proteiinikytkentäisiä reseptoreja
	P2Y1, P2Y2, P2Y4, P2Y6	Gq-proteiini → PLC-aktivaatio	Veren hyytyminen, hormonieritys, vasodilataatio, neuromodulaatio, solun migraatio, solun profileraatio, solukuolema, haavan paraneminen ja immuunivaste.
	P2Y12, P2Y13, P2Y14	Gi-proteiini →  adenylyylisyklaasin inhibitio
	P2Y11	Ca2+ →  cAMP
	P2YT	Trombosyytin P2Y-reseptori.

3. Purinergisen signaloinnin estäminen: antagonisteja

Purinergista signalointia voidaan estää salpaamalla puriinien reseptoreja. Tässä on lyhyt luettelo näistä lääkeaineista, joita on tähän asti tutkittu:

Lääkeaineen nimi	Kohdereseptori
Suramiini	P2X, P2Y (Laajakirjoinen P2-reseptoriantagonisti)
TNP-ATP PPADS	P2X
Brilliant Blue G A438079 EVT401 AZ9056 CE-224,535 GSK1482160	P2X7
MRS2179	P2Y1
5-BDBD	P2X4
A317491	P2X3, P2X2/3
Kofeiini	A1, A2A
Apyraasi	(Hajottaa solun ulkopuolista ATP:tä)

4. Puriinisignaloinnin estäminen suojaa sairauksilta

Eläinkokeissa on tutkittu puriinireseptorien salpauksen mahdollista hyötyä sairauksien hoidossa. Alla oleva kuva demonstroi hyvin, kuinka monenlaisiin sairauksiin on tähän asti havaittu hyötyä:

Tässä kuvassa luetellaan esimerkkejä sairauksista, joihin puriinireseptorien
salpaaminen on auttanut eläinkokeissa.
(Naviaux 2014)

Tein itsekin pienen kirjallisuushaun aiheesta. Seuraaviin sairaustiloihin liittyy tutkimustuloksia, ja useimmissa tapauksissa jokin puriinireseptoria salpaava lääkeaine on tuottanut sairauden kulkuun selkeää hyötyä.

Luettelo sairaustiloista, joita on hoidettu onnistuneesti estämällä purinergista signalointia
Aivosairaudet / keskushermosto - Autismi 2 3 - Epilepsia - Glutamaatin aiheuttama eksitotoksisuus - Iskeeminen aivovamma - Selkäydinvaurio - Traumaattinen aivovamma	Autoimmuunisairaudet - Lupus erythematosis	Hengitystiesairaudet - Astma - Keuhkolaajentuma (emfyseema) - Keuhkon tulehdus (in vitro)
Kasvaimet - Syöpä (in vitro) - Syöpä (angiogeneesi) - Syöpä (eturauhassyöpä) (2) - Syöpä (Phase I/II) - Syöpä Phase II - Syöpä (elämänlaatu)	Kipu - Allodynia - Kipu - Kipu (haimatulehdukseen liittyvä) - Kipu (krooninen)	Sisätaudit - Alkoholin aiheuttama maksasairaus /-kirroosi - Maksavaurio (maksasolukarsinoomassa) - Munuaissairaus (diabetekseen liittyvä) (2) (3) (4) - Munuaissairaus (krooninen)
Tuki- ja liikuntaelimistö - Lihasfibroosi (mdx mice) - Lihasvamma (2) - Nivelreuma	Muut sairaudet ja mekanismit - Fibroosi (peritoneaalinen)	Ihosairaudet - Atooppinen ihottuma
Sydänsairaudet - Duchennen lihasdystrofiaan liittyvä kardiomyopatia - Restenosis after angioplasty - Sydämen vajaatoiminta

Käytännössä puriinisignaloinnin estämisellä on saatu eläinkokeissa hyötyä kaikenlaisiin, oireiltaan hyvin vaihteleviin sairauksiin.

5. Laajempaa näkemystä kroonisten sairauksien synnystä?

Olen jo tovin ehtinyt pohtia sitä, että kroonisilla sairauksilla voi olla keskenään hyvinkin erilaiset oireet, mutta melkein kaikissa sairauksissa tuntuu silti olevan hyvin paljon samanlaisia solutason tapahtumia.

Ehkä tulevaisuudessa havaitaan, että jonkinlainen tulehduksen, mitokondrio-ongelmien ja puriinisignaloinnin yhdistelmä onkin tärkein syy ikääntymiseen liittyvien sairauksien. Alla on jälleen taulukko, joka kuvaa näitä hypoteettisiä yhteyksiä (jotka käsittääkseni pitävät paikkansa ainakin jossain määrin).

Tulehdus	Yhdistyy useimpiin kroonisiin sairauksiin.
Energia-aineenvaihdunnan ja mitokondrioiden ongelmat	Yhdistyvät useimpiin kroonisiin sairauksiin.
Purinerginen signalointi	Yhdistyy lähes kaikkiin kroonisiin sairauksiin.
Vuorokausirytmin häiriöt	Yhdistyvät useimpiin kroonisiin sairauksiin.
Diabetes	Lisää useimpien kroonisten sairauksien riskiä.
Roskaruoka	Lisää useimpien kroonisten sairauksien riskiä.
Glysiini	Suojaa koe-eläimiä kaikenlaisilta kroonisilta sairauksilta.
Punainen valo ja lähi-infrapuna	Suojaavat lukuisilta kroonisilta sairauksilta.

6. Naviauxin näkemys "solun vaarasignaloinnista"

Kanadalainen mitokondriotutkija Robert K. Naviaux julkaisi vuonna tieteellisen hypoteesiartikkelin nimeltä Metabolic features of the cell danger response.

Artikkelissa esitetään ajatus, että erilaisten kroonisten ja rappeuttavien sairauksien taustalla olisi yhteinen mekanismi, josta käytetään nimistä cell danger response (CDR). Suomeksi tästä voisi käyttää nimitystä "solun vaarareaktio".

Solun vaarareaktion kulku olisi yksinkertaistetusti tällainen:

1. Patogeeni, raskasmetalli tai muu haitallinen muutos varastaa elektroneja mitokondrioilta. Solu tunnistaa tämän ja käynnistää "vaara"-signaloinnin (Cell Danger Response).
2. Laaja kirjo erilaisia muutoksia tapahtuu mitokondrioiden ja solun toiminnassa.
3. Puriineja, sytokiineja sekä muita molekyylejä vapautuu verenkiertoon.
4. Nämä kulkeutuvat keskushermostoon ja aiheuttavat sairausoireita.
5. Tästä voi tulla pysyvä kierre, jolloin sairaus jää krooniseksi.

Naviauxin mukaan pitkittynyt solun vaarareaktio aiheuttaisi seuraavia sairauksia:

Autismi	ADHD	Allergiat	Atopia	Touretten oireyhtymä	Keuhkolaajentuma
Alzheimerin tauti	Syöpä	Parkinsonin tauti	Kaksisuuntainen mielialahäiriö	Skitsofrenia	Sydäntauti
Traumaattinen aivovamma	Maksasairaudet	Iskeeminen aivovaurio	Selkäytimen vaurio	Diabetes	Munuaissairaudet
Krooninen traumaattinen enkefalopatia (CTE)		Posttraumaattinen stressioireyhtymä (PTSD)		Autoimmuunisairaudet (mm. nivelreuma, MS-tauti)

Hänen näkemyksensä on siis se, että vaikka esimerkiksi ADHD, sydäntauti ja syöpä olisivatkin oireistoiltaan hyvin erilaiset sairaudet, niin solujen tasolla kaikista näistä voidaan löytää samoja "solun vaarareaktion" piirteitä jotka selittävät taudinkuvan.





7. Kattavampi selitys solun vaarareaktiosta

Alla on Naviauxin artikkelin suomenkielinen tiivistelmä.

Hyödyllisiä pohjatietoja ilmiön ymmärtämiseen	Perinnölliset puriini- ja pyrimidiinimetabolian sairaudet aiheuttavat muutoksia joita nykyinen neurofarmakologia ja immunologia ei selitä. Solun ulkoiset puriinit (ATP/ADP/UTP/UDP) voivat sitoutua ionikanaviin ja G-proteiinikytkentäisiin reseptoreihin, jotka säätelevät kaikenlaisia prosesseja neurotransmissiosta kortisolin tuotantoon, tulehdukseen, krooniseen kipuun ja autonomisen hermoston säätelyyn. Elimistön immuunijärjestelmät eivät kehittyneet erottamaan “itseä ja ympäröivää maailmaa” vaan vastaamaan erilaisiin uhkiin, jotka voisivat aiheuttaa solutason vaurioita. Virologian kentällä on havaittu, että viruksen ja isännän koevolutiivinen “neuvottelu” on ollut paras adaptiivinen strategia. Isäntäeliön altistusta edeltävä tila määrittää suurimman osan infektion patologiasta. Kaikenlaisten eläinvirusten kohteena on usein isännän “vaara-hälytys-järjestelmän” estäminen, hillitseminen, neutralointi... Mitokondriotutkimuksessa on havaittu, että solun ulkoiset nukleotidit (puriinit) ovat jäljitettävissä mitokondrioihin ja että mitokondrioiden tärkeimpiä muinaisia tehtäviä on ollut solun puolustaminen havaitsemalla uhka ja reagoimalla siihen. Ihmiset ja muut eläimet ovat keskenään yhteistyössä olevien solujen ekosysteemi. Jopa maailman monimutkaisimpia ekosysteemejä voidaan ymmärtää keskittymällä muuttujiin kuten elinympäristöön, resurssien saatavuuteen, biodiversiteettiin, häiritsevien lajien eliminointiin sekä aineenvaihdunnallisten lopputuotteiden kierrätykseen ja poistoon.
1. Solun vaarareaktion aiheuttajia	Vaarareaktio käynnistyy siitä, että mitokondrio aistii patogeenin tai muun tekijän aiheuttaman jännitemuutoksen tai elektronivirran laskun. Näitä muutoksia voivat aiheuttaa seuraavat tekijät: bakteerit, virukset, sienet, parasiitit kuumuus, suola, pH-sokki UV, ionisoiva säteily raskasmetallit (lyijy, kadmium, elohopea, arsenikki, nikkeli) elektrofiiliset aromaattiset molekyylit (bisfenoli A) palonestoaineet (polybrominoidut difenyylieetterit) halogenoidut tuholaismyrkyt (DDT, klooripyrifos) psykologinen trauma Monien vaarareaktion käynnistäjien kuten raskasmetallien tai polyaromaattisten ja halogenoitujen yhdisteiden haitallisuus johtuu niiden elektrofiilisyydestä.
2. Solun vaarareaktion rakenne	Solun vaarareaktion komponenteille on annettu useita nimiä, jotka heijastavat millä tasoilla ja keinoilla ilmiötä on tutkittu. Vaarareaktio käsittää seuraavat ilmiöt: Solulimakalvoston (ER) stressi Vaste virheellisesti laskostuneisiin proteiineihin (UPR) Mitokondrioiden UPR Lämpösokkiproteiinivaste (HSP response) Integroitu solustressivaste Hapetusstressi Hapetussuojaus (“oxidative shielding”) Luontainen immuniteetti Tulehdusreaktio
3. Solun vaarareaktion tärkeimmät tapahtumat	Vaarareaktio alkaa mitokondrioiden havaitsemasta vaarasta, johon ne reagoivat vähentämällä hapenkulutusta. Tällöin solun happikonsentraatio kasvaa ja olosuhteet alkavat tukea hapetusreaktioita. Vaarareaktio aiheuttaa soluun käytännössä kahdeksan keskeistä toiminnan ja rakenteen muutosta. Se... muuttaa soluaineenvaihdunnan polymeerisynteesiä tukevasta monomeerisynteesiä tukevaksi, jotta solunsisäiset patogeenit eivät voisi hyödyntää solun ravinteita/resursseja jäykistää solun kalvot ja ympäröi vaurioalueen patogeenien poistumisen rajoittamiseksi vapauttaa antiviraalisia ja antibakteriaalisia kemikaaleja solun vierelle lisää autofagiaa ja mitokondrioiden fissiota solunsisäisten patogeenien poistamiseksi muuttaa DNA:n metylaatiota ja histonien muokkausta geenien ilmentymisen muuttamiseksi mobilisoi endogeenisia retroviruksia ja muita liikkuvia geneettisiä osasia kuten LINE-retrotransposoneja geneettisten variaatioiden tuottamiseksi varoittaa viereisiä soluja ja kaukaisia effektorisoluja vaarasta muuttaa isännän käyttäytymistä tartuntojen estämiseksi ja paranemisen edistämiseksi
4. AMPK ja mTOR
5. Solun vaarareaktion metaboliset piirteet
5.1. Mitokondriot	Fragmentoituvat, jolloin solunsisäisten kalsiumvirtojen säätely heikkenee ja leviäminen lisääntyy (1). Solunulkoiseen tilaan päässeet mitokondrioproteiinit voivat edistää tulehdusta formyylipeptidireseptorien (FPR) välityksellä (2). Mitokondriaalinen DNA taas aktivoi tulehdusta TLR9-reseptorin välityksellä, ja eosinofiilit erittävät sitä tarkoituksella solunulkoiseen tilaan infektioissa (3).
5.2. Happi	Kun hapenkulutus laskee, happipitoisuus nousee ja aktivoi happiradikaalien (ROS) tuotannon erilaisilla entsyymisysteemeillä kuten NADPH-oksidaasi 4:llä (NOX4) (1). Runsaampi liuennut happi, superoksidi ja vetyperoksidi aktivoivat monia proteiineja kuten tulehdukseen osallistuvaa NF-kappaB:tä ja transglutaminaasi 2:a (2,3). (Naviaux esittää että ROS:illa on huono maine mutta sillä on usein itsessään suojaava vaikutus muun muassa autoimmuunisairauksiin.(4))
5.3. ATP	Puriininukleotideja kuten ATP/ADP/UTP/UDP vapautuu soluista, ja nämä aktivoivat tulehdusprosessia (1). Tämä prosessi ei edellytä solun hajoamista. ATP ja natriumuraattikiteet aktivoivat NLRP3-inflammasomikoneistoa (2). ATP-välitteinen purinerginen signalointi aktivoi kortisolintuotantoa eritystä suoraan lisämunuaisissa, riippumatta ACTH-stimulaatiosta (3).
5.4. Kysteiini ja rikki	Rikkiaineenvaihdunta muuttuu siten, että glutationia kulutetaan glutationylaatio- ja maksan detoksifikaatioreaktioissa (1,2). Kysteiiniä ohjataan divetysulfidi-, tauriini- ja sulfaattiekskreetioon. (3) Plasman hapetustilan muutos suosii kysteiinin hapetusta kystiiniksi, jota käytetään tarvitun kysteiinin siirtoon veriaivoesteen (BBB) läpi aivoille (4,5) ja makrofageille glutationisynteesiin (6).
5.5. D-vitamiini	D-vitamiinia inaktivoiva mitokondrioentsyymi 24α-hydroksylaasi aktivoituu solun vaarareaktiossa, esimerkiksi endotoksiinialtistuksesta (1). Tämä pienentää D-vitamiinitasoja, lisää tulehdusta ja lisää autovasta-aineiden kehittymisen riskiä esimerkiksi kilpirauhaselle tai folaattireseptorille (2).
5.6. Folaatti ja B12-vitamiini	Foolihapon ja B12-vitamiinin aineenvaihdunta on tiukasti kytköksissä mitokondrioiden toimintaan, rikkiaineenvaihduntaan, glysiiniin, seriiniin, nukleotidisynteesiin, DNA:han ja histonien metylaatioon (1 (Naviaux 2008))

8. Päätelmät

"…sairaudet eivät ole yksittäisiä ilmiöitä, eivät itsenäisiä organismeja, eivät olioita jotka ovat tunkeutuneet kehoon, eivätkä ne ole hyökkääviä parasiitteja. Ne ovat tietynlainen tapa, jolla elävät olennot reagoivat muuttuneisiin olosuhteisin..."

- Rudolf Virchow (1847)

Tässä kirjoituksessa oli hieman uutta näkökulmaa elimistön toimintaan ja krooniseen sairauksien mahdollisiin syihin.

Naviaux voi olla nero, joka on ratkaisemassa sairauksien tärkeimmät syyt. Toisaalta on sekin myös mahdollista, että Naviauxin ajattelussa on virheitä eivätkä nämä teoriat toimi oikeasti käytännön tasolla. Joka tapauksessa tässä oli kiinnostavia asioita pohdittavaksi.

Circadian rhythm

The theory part

"In 1910, the average American slept nine hours a night, disturbed only by the occasional Model T backfiring. We now average 7.5 and declining." - Robert Sapolsky (Why Zebras Don't Get Ulcers)

Before the artificial lights became common, evenings and nights were much darker for us than they are nowadays. I'm a good example of the curernt situation. Outside, there is almost complete darkness. I couldn't see anything if the street lamps were removed. Inside, I'm seeing light from three different lamps plus TV and computer.

Also, in the past, days were much brighter than today. Because the indoors are covered with ceilings and window blinds, the total brightness can easily be 1000 times less than in outdoors:

"Bright light can help shift even the most extreme body clocks," says Professor Roenneberg. "But the amount of light in most offices is laughable. You would be lucky to get 400 lux [a unit of measurement of the intensity of light] at a bright vertical office window during the day, whereas outside on a cloudy day in summer you would experience more like 10,000 lux. If it's a blue sky, you could get as much as 150,000 lux." (Independent: Could you be suffering from 'social jet lag'?)

Also, there is a third problem too related to our circadian rhythm: we are sleeping too little. According to a recent review article evalution the link between sleep and obesity, people slept 8-9 hours on average in the 60s. At 1995 the average lenght sleep had been reduced to 7 hours. Some recent studies based on actigraphy and polysomnography suggest that nowadays, middle-aged people are sleeping six hours a night on average. (Reiter et al. 2011)

A little proportion of population are doing shift work. The studies about these people can possibly tell us, what kind of problems the interruption of circadian rhythm might cause:

• A Swedish population-based study consisting of 27485 persons reported 40% higher (adjusted) obesity risk in those who were doing shift work. (Karlsson et al. 2001)
• Danish nurses who are doing shift work (day and night shifts) have 80% higher breast cancer risk than those not doing shift work. Those who had done shift work for more than 2 years had even 160% higher risk even after many statistical adjustments.(Hansen&Stevens 2011)
• In Netherlands a little study of 122 people reported higher hair cortisol in people doing shift work (47.32 vs 29.72 pg/mg). Young shift works had significantly higher BMI than young non-shift workers. (27.2 vs 23.7). (Manenschijn et al. 2011) 
• In an Italian study, 220 shiftworkers and 442 dayworkers had some thyroid labs tested. 3.8% of dayworkers had subclinical hypothyroidism, but up to 7.7% of shiftworkers had the same condition.  (Magrini et al. 2006 ; Perfect Health Diet - Intermittent Fasting as a Therapy for Hypothyroidism)

"If light were a drug, the government would not approve it," says Professor Charles Czeisler of the Harvard Medical School. And Professor George Brainard of Thomas Jefferson University in Philadelphia, adds: "Humans evolved on a planet without electric light over thousands and thousands of generations. The body is designed to be alert and awake during daytime hours and to sleep at night. Now we have a 24-7 society that isn't in harmony with our biological design."

"In the new study, scientists grafted human breast cancer tumours on to rats and infused them with blood taken from women during the day, in the early hours of the morning, and after being exposed to light at night. The blood taken in darkness slowed the growth of the cancers by 80 per cent, but the blood taken after exposure to light accelerated it." (Independent: Avoid breast cancer. Sleep in the dark...)

There are also some interesting sleep restriction studies:

• The researchers of University of Chicago conducted a study in which they had eleven young men whose sleep was restricted to 4 hours a night, for six days. The sleep deprivation caused their cortisol levels to rise, and their sugar tolerance worsened too. (Spiegel et al. 1999)
• Many years later there was another interesting piece of research conducted in the same university. It was a cross-over study in which people ate a calorie-restricted diet and their slept was restricted to either 5.5 hours a night (actual duration 5h 14min) or 8.5 hours a night (actual duration 7h 25min). The sleep deprivation didn't impair weight loss, but it made people to lose more muscle and less fat (80% fat and 20% muscle vs. 48% fat and 52% muscle). So, sleep well if you wanna lose fat in a healthy way. (Nedeltcheva et al. 2010 ; Whole Health Source - The Big Sleep)

Our circadian systems react to environmental lights. Blue light (especially 460-490nm) blocks melatonin secretion of pineal gland. In darkness or in light that doesn't contain blue wavelenghts, melatonin secretion is increased. This has been studied with so-called blue blocker lenses, which block most of the blue light (Sasseville et al. 2006, Kayumov et al. 2007) and lamps with different hues (Chellappa et al. 2011, Meesters et al. 2011). Blockade of blue light might be a good thing in the evening, because even normal room light might affect nocturnal melatonin secretion. The effect might be significant especially in the wintertime because in the absense of sufficient daylight body reacts more strongly to the evening illumination (Gooley et al. 2011, Higuchi et al. 2007, Park&Tokura 1999). I'm not completely sure how important this melatonin system is to the whole circadiam system, because melatonin isn't the only hormone with circadian rhythm. Cortisol levels are affected by all kinds of light, even red light (Figueiro&Rea 2010, Leproult et al. 2001). Below are some clinical studies in which modification of light has led to interesting results:

• Japanese researchers observed that quite a bright artificial light (5000 luksia) in the daytime might improve the carbohydrate digestion after the evening meal and that similar light in the evening might cause opposite effects (Sone et al. 2003, Hirota et al. 2003). (Also read: Acne.org forum - A Zinc-less Zinc Regimen for Adults: Draft 4)
• Burkhart&Phelps from University of Toledo made a little trial in which they investigated the effect of blue blocker glasses on sleep. Orange blue blocker glasses improved sleep and mood, but yellow-tinted control glasses did not. (Burkhart&Phelps 2009)
• In the Dr. James Phelpsi' article about dark therapy and bipolar disorder, a little experiment is described. Some people (n=21) with bipolar disorder and some sleep problems too, were given blue blocker glasses.for evening usage. The condition of nine participants improved "very much", while eight didn't notice difference. A few people noticed a little benefit or a little disbenefit to their condition. (Phelps 2008).(Also read Seth Roberts' Bipolar Disorder: Good Results With Blue-Blocker Glasses)
• In the state of NY, some schoolchidren were adviced to use blue blocker glasses during their schooldays. Because of this, their melatonin levels started to rise half a hour later than usually (in the evening) (Figueiro&Rea 2010).
• Light therapy seems to be beneficial for some conditions such as depression and seasonal affective disorder (Golden et al. 2005, Lieverse et al. 2011).

I could imagine that the benefits caused with light therapy could be exceeded with natural daylight. Why? You can possibly get 10 000 lux of light to your eyes from a expensive light therapy device. When you go outside, if might be many-fold brighter out there. Especially in the summertime daylight might have other benefits, such as vitamin D production and temporarily lowered blood pressure caused by ultraviolet radioation. (Holick et al. 2007, Opländer et al. 2009, Feelisch et al. 2010).

Another way to affect our circadian clock is eating melatonin supplements.

• Melatonin can be used as a therapy for insomnia and it seems to work quite well in some people (seemingly 0.3mg is a very sufficient dose, despite the higher amounts in many preparations). (Wade et al. 2011, Rondanelli et al. 2011, Zhdanova et al. 2001, Lemoine et al. 2007)
• In one study melatonin relieved participants' IBS (irritable bowel syndrome) symptoms. (Lu et al. 2005)
• Melatonin also seems to be a powerful therapy for GERD/heartburn. (Pereira 2006, Kandil et al. 2010)
• One recent article also suggests that melatonin might even help people with fibromyalgia. The benefit might be related to improved sleep quality because the subjects in melatonin supplementation groups had a significant improvement in their sleep parameters. (Hussain et al. 2011)

Some health bloggers have also been suggesting that in addition to light, eating and possibly even movement might affect circadian system. Because of this, some health bloggers have written of the importance of eating during daylight hours. I know little of this, but there might be real research behind these ideas (Fuller et al. 2008). It has also been reported that even seeing people might affect circadian clock. Seth Roberts, for example, has written how watching faces (from mirror or TV) after awakening might improve mood and bipolar disorder.



My recommendations

1. Spend some time outside every day. If only possible, use your computer on balcony instead of indoors.

• Daylight is usually better than light boxes, but if you can't spend much time outside, some extra daytime light for artificial sources might be healthy.
  

2. When the sun goes down, black out your room. If you use computer before going to sleep, darken your screen as much as possibly (you might need to open your graphics card control panel and so on...). If you don't like the idea, at least download f.lux.


3. Get blue blocker glasses for evening usage. Some blue blocker glasses are very expensive, but the cheap versions you can easily find from Amazon or eBay are probably good enough. Keywords: "blue blocker" or "uvex espresso" (Uvex' Espresso lenses block 85% of light and more than 95% of all blue light.)

Some extra resources:
Perfect Health Diet - Seth Roberts and Circadian Therapy
Perfect Health Diet - Intermittent Fasting as a Therapy for Hypothyroidism
CNN: Trouble sleeping? Maybe it's your iPad
NY TIMES: In Eyes, a Clock Calibrated by Wavelengths of Light
NY TIMES: Sleeping (or Not) by the Wrong Clock
Independent: Could you be suffering from 'social jet lag'?
Slumber's Unexplored Landscape - People in traditional societies sleep in eye-opening ways
Telegraph: This could be your dream diet
Can lamps cause epileptic or other types of seizures?

Some extra papers that might be related to this topic..:
Relationship between individual difference in melatonin suppression by light and habitual bedtime.
Melatonin in walnuts: influence on levels of melatonin and total antioxidant capacity of blood.
Altered sleep architecture and higher incidence of subsyndromal depression in low endogenous melatonin secretors.
Effect of sunlight exposure on cognitive function among depressed and non-depressed participants: a REGARDS cross-sectional study.
Narrowband ultraviolet B phototherapy improves the quality of life in patients with psoriasis.
Working under daylight intensity lamp: an occupational risk for developing circadian rhythm sleep disorder?