Purinerginen signalointi ja kroonisten sairauksien syyt [LUONNOS]

Olen pitkään pohtinut sairauksien mekanismeja ja muun muassa purinergisen signaloinnin roolia sairauksissa. Aihe on kuitenkin melko laaja enkä ole ehtinyt perehtyä aiheeseen kovin pikkutarkasti, joten bloggaaminen on edennyt hitaasti.

Tässä on alustava artikkelini aiheesta. Aion päivittää kirjoitustani tulevaisuudessa täsmällisemmäksi ja laajemmaksi.


1. Johdanto

Solun aineenvaihdunnassa parhaiten tunnettu energian yksikkö on soluhengityksessä muodostuva adenosiinitrifosfaatti eli ATP. Tämä molekyyli voi vapauttaa yhden fosforiatomin (P), jolloin vapautuu myös energiaa jota käytetään solun erilaisissa perustoiminnoissa.

Energia-aineenvaihdunta ei ole kuitenkaan ATP:n ainoa tehtävä. Sairaustiloissa ATP:tä vapautuu myös solujen ulkopuolelle, jossa se voi sitoutua puriinireseptoreihin.



2. Puriinireseptorit

Puriinireseptoreja on löydetty kaikenlaisista solutyypeistä ja vieläpä useita eri muotoja[1]. Niihin voi sitoutua ATP:n lisäksi myös muita molekyylejä kuten adenosiini, ADP, UTP ja UDP. Alla on pieni luettelo tunnetuista puriinireseptoreista.

Reseptorityyppi	Alaluokat	Merkitys ja mekanismi
P1 (adenosiini)	A1, A2A, A2B, A3	Vasodilataatio, sykkeen lasku keskushermoston dopamiiniaktiivisuus, keskushermoston hermoeksitaatio, bronkospasmi, sydänlihaksen rentoutuminen, sileiden lihassolujen supistuminen, neutrofiilien degranulaation estäminen
P2X (ATP)	Ligandin säätelemiä kationikanavia (ATP)
	P2X1, P2X2, P2X3, P2X4, P2X5, P2X6, P2X7	Solukuolema, proliferaatio, infektio, tulehdus (erityisesti P2X7), solun liikkuminen, hermovälitys...
P2Y (ATP/ADP/UTP/UDP)	G-proteiinikytkentäisiä reseptoreja
	P2Y1, P2Y2, P2Y4, P2Y6	Gq-proteiini → PLC-aktivaatio	Veren hyytyminen, hormonieritys, vasodilataatio, neuromodulaatio, solun migraatio, solun profileraatio, solukuolema, haavan paraneminen ja immuunivaste.
	P2Y12, P2Y13, P2Y14	Gi-proteiini →  adenylyylisyklaasin inhibitio
	P2Y11	Ca2+ →  cAMP
	P2YT	Trombosyytin P2Y-reseptori.

3. Purinergisen signaloinnin estäminen: antagonisteja

Purinergista signalointia voidaan estää salpaamalla puriinien reseptoreja. Tässä on lyhyt luettelo näistä lääkeaineista, joita on tähän asti tutkittu:

Lääkeaineen nimi	Kohdereseptori
Suramiini	P2X, P2Y (Laajakirjoinen P2-reseptoriantagonisti)
TNP-ATP PPADS	P2X
Brilliant Blue G A438079 EVT401 AZ9056 CE-224,535 GSK1482160	P2X7
MRS2179	P2Y1
5-BDBD	P2X4
A317491	P2X3, P2X2/3
Kofeiini	A1, A2A
Apyraasi	(Hajottaa solun ulkopuolista ATP:tä)

4. Puriinisignaloinnin estäminen suojaa sairauksilta

Eläinkokeissa on tutkittu puriinireseptorien salpauksen mahdollista hyötyä sairauksien hoidossa. Alla oleva kuva demonstroi hyvin, kuinka monenlaisiin sairauksiin on tähän asti havaittu hyötyä:

Tässä kuvassa luetellaan esimerkkejä sairauksista, joihin puriinireseptorien
salpaaminen on auttanut eläinkokeissa.
(Naviaux 2014)

Tein itsekin pienen kirjallisuushaun aiheesta. Seuraaviin sairaustiloihin liittyy tutkimustuloksia, ja useimmissa tapauksissa jokin puriinireseptoria salpaava lääkeaine on tuottanut sairauden kulkuun selkeää hyötyä.

Luettelo sairaustiloista, joita on hoidettu onnistuneesti estämällä purinergista signalointia
Aivosairaudet / keskushermosto - Autismi 2 3 - Epilepsia - Glutamaatin aiheuttama eksitotoksisuus - Iskeeminen aivovamma - Selkäydinvaurio - Traumaattinen aivovamma	Autoimmuunisairaudet - Lupus erythematosis	Hengitystiesairaudet - Astma - Keuhkolaajentuma (emfyseema) - Keuhkon tulehdus (in vitro)
Kasvaimet - Syöpä (in vitro) - Syöpä (angiogeneesi) - Syöpä (eturauhassyöpä) (2) - Syöpä (Phase I/II) - Syöpä Phase II - Syöpä (elämänlaatu)	Kipu - Allodynia - Kipu - Kipu (haimatulehdukseen liittyvä) - Kipu (krooninen)	Sisätaudit - Alkoholin aiheuttama maksasairaus /-kirroosi - Maksavaurio (maksasolukarsinoomassa) - Munuaissairaus (diabetekseen liittyvä) (2) (3) (4) - Munuaissairaus (krooninen)
Tuki- ja liikuntaelimistö - Lihasfibroosi (mdx mice) - Lihasvamma (2) - Nivelreuma	Muut sairaudet ja mekanismit - Fibroosi (peritoneaalinen)	Ihosairaudet - Atooppinen ihottuma
Sydänsairaudet - Duchennen lihasdystrofiaan liittyvä kardiomyopatia - Restenosis after angioplasty - Sydämen vajaatoiminta

Käytännössä puriinisignaloinnin estämisellä on saatu eläinkokeissa hyötyä kaikenlaisiin, oireiltaan hyvin vaihteleviin sairauksiin.

5. Laajempaa näkemystä kroonisten sairauksien synnystä?

Olen jo tovin ehtinyt pohtia sitä, että kroonisilla sairauksilla voi olla keskenään hyvinkin erilaiset oireet, mutta melkein kaikissa sairauksissa tuntuu silti olevan hyvin paljon samanlaisia solutason tapahtumia.

Ehkä tulevaisuudessa havaitaan, että jonkinlainen tulehduksen, mitokondrio-ongelmien ja puriinisignaloinnin yhdistelmä onkin tärkein syy ikääntymiseen liittyvien sairauksien. Alla on jälleen taulukko, joka kuvaa näitä hypoteettisiä yhteyksiä (jotka käsittääkseni pitävät paikkansa ainakin jossain määrin).

Tulehdus	Yhdistyy useimpiin kroonisiin sairauksiin.
Energia-aineenvaihdunnan ja mitokondrioiden ongelmat	Yhdistyvät useimpiin kroonisiin sairauksiin.
Purinerginen signalointi	Yhdistyy lähes kaikkiin kroonisiin sairauksiin.
Vuorokausirytmin häiriöt	Yhdistyvät useimpiin kroonisiin sairauksiin.
Diabetes	Lisää useimpien kroonisten sairauksien riskiä.
Roskaruoka	Lisää useimpien kroonisten sairauksien riskiä.
Glysiini	Suojaa koe-eläimiä kaikenlaisilta kroonisilta sairauksilta.
Punainen valo ja lähi-infrapuna	Suojaavat lukuisilta kroonisilta sairauksilta.

6. Naviauxin näkemys "solun vaarasignaloinnista"

Kanadalainen mitokondriotutkija Robert K. Naviaux julkaisi vuonna tieteellisen hypoteesiartikkelin nimeltä Metabolic features of the cell danger response.

Artikkelissa esitetään ajatus, että erilaisten kroonisten ja rappeuttavien sairauksien taustalla olisi yhteinen mekanismi, josta käytetään nimistä cell danger response (CDR). Suomeksi tästä voisi käyttää nimitystä "solun vaarareaktio".

Solun vaarareaktion kulku olisi yksinkertaistetusti tällainen:

1. Patogeeni, raskasmetalli tai muu haitallinen muutos varastaa elektroneja mitokondrioilta. Solu tunnistaa tämän ja käynnistää "vaara"-signaloinnin (Cell Danger Response).
2. Laaja kirjo erilaisia muutoksia tapahtuu mitokondrioiden ja solun toiminnassa.
3. Puriineja, sytokiineja sekä muita molekyylejä vapautuu verenkiertoon.
4. Nämä kulkeutuvat keskushermostoon ja aiheuttavat sairausoireita.
5. Tästä voi tulla pysyvä kierre, jolloin sairaus jää krooniseksi.

Naviauxin mukaan pitkittynyt solun vaarareaktio aiheuttaisi seuraavia sairauksia:

Autismi	ADHD	Allergiat	Atopia	Touretten oireyhtymä	Keuhkolaajentuma
Alzheimerin tauti	Syöpä	Parkinsonin tauti	Kaksisuuntainen mielialahäiriö	Skitsofrenia	Sydäntauti
Traumaattinen aivovamma	Maksasairaudet	Iskeeminen aivovaurio	Selkäytimen vaurio	Diabetes	Munuaissairaudet
Krooninen traumaattinen enkefalopatia (CTE)		Posttraumaattinen stressioireyhtymä (PTSD)		Autoimmuunisairaudet (mm. nivelreuma, MS-tauti)

Hänen näkemyksensä on siis se, että vaikka esimerkiksi ADHD, sydäntauti ja syöpä olisivatkin oireistoiltaan hyvin erilaiset sairaudet, niin solujen tasolla kaikista näistä voidaan löytää samoja "solun vaarareaktion" piirteitä jotka selittävät taudinkuvan.





7. Kattavampi selitys solun vaarareaktiosta

Alla on Naviauxin artikkelin suomenkielinen tiivistelmä.

Hyödyllisiä pohjatietoja ilmiön ymmärtämiseen	Perinnölliset puriini- ja pyrimidiinimetabolian sairaudet aiheuttavat muutoksia joita nykyinen neurofarmakologia ja immunologia ei selitä. Solun ulkoiset puriinit (ATP/ADP/UTP/UDP) voivat sitoutua ionikanaviin ja G-proteiinikytkentäisiin reseptoreihin, jotka säätelevät kaikenlaisia prosesseja neurotransmissiosta kortisolin tuotantoon, tulehdukseen, krooniseen kipuun ja autonomisen hermoston säätelyyn. Elimistön immuunijärjestelmät eivät kehittyneet erottamaan “itseä ja ympäröivää maailmaa” vaan vastaamaan erilaisiin uhkiin, jotka voisivat aiheuttaa solutason vaurioita. Virologian kentällä on havaittu, että viruksen ja isännän koevolutiivinen “neuvottelu” on ollut paras adaptiivinen strategia. Isäntäeliön altistusta edeltävä tila määrittää suurimman osan infektion patologiasta. Kaikenlaisten eläinvirusten kohteena on usein isännän “vaara-hälytys-järjestelmän” estäminen, hillitseminen, neutralointi... Mitokondriotutkimuksessa on havaittu, että solun ulkoiset nukleotidit (puriinit) ovat jäljitettävissä mitokondrioihin ja että mitokondrioiden tärkeimpiä muinaisia tehtäviä on ollut solun puolustaminen havaitsemalla uhka ja reagoimalla siihen. Ihmiset ja muut eläimet ovat keskenään yhteistyössä olevien solujen ekosysteemi. Jopa maailman monimutkaisimpia ekosysteemejä voidaan ymmärtää keskittymällä muuttujiin kuten elinympäristöön, resurssien saatavuuteen, biodiversiteettiin, häiritsevien lajien eliminointiin sekä aineenvaihdunnallisten lopputuotteiden kierrätykseen ja poistoon.
1. Solun vaarareaktion aiheuttajia	Vaarareaktio käynnistyy siitä, että mitokondrio aistii patogeenin tai muun tekijän aiheuttaman jännitemuutoksen tai elektronivirran laskun. Näitä muutoksia voivat aiheuttaa seuraavat tekijät: bakteerit, virukset, sienet, parasiitit kuumuus, suola, pH-sokki UV, ionisoiva säteily raskasmetallit (lyijy, kadmium, elohopea, arsenikki, nikkeli) elektrofiiliset aromaattiset molekyylit (bisfenoli A) palonestoaineet (polybrominoidut difenyylieetterit) halogenoidut tuholaismyrkyt (DDT, klooripyrifos) psykologinen trauma Monien vaarareaktion käynnistäjien kuten raskasmetallien tai polyaromaattisten ja halogenoitujen yhdisteiden haitallisuus johtuu niiden elektrofiilisyydestä.
2. Solun vaarareaktion rakenne	Solun vaarareaktion komponenteille on annettu useita nimiä, jotka heijastavat millä tasoilla ja keinoilla ilmiötä on tutkittu. Vaarareaktio käsittää seuraavat ilmiöt: Solulimakalvoston (ER) stressi Vaste virheellisesti laskostuneisiin proteiineihin (UPR) Mitokondrioiden UPR Lämpösokkiproteiinivaste (HSP response) Integroitu solustressivaste Hapetusstressi Hapetussuojaus (“oxidative shielding”) Luontainen immuniteetti Tulehdusreaktio
3. Solun vaarareaktion tärkeimmät tapahtumat	Vaarareaktio alkaa mitokondrioiden havaitsemasta vaarasta, johon ne reagoivat vähentämällä hapenkulutusta. Tällöin solun happikonsentraatio kasvaa ja olosuhteet alkavat tukea hapetusreaktioita. Vaarareaktio aiheuttaa soluun käytännössä kahdeksan keskeistä toiminnan ja rakenteen muutosta. Se... muuttaa soluaineenvaihdunnan polymeerisynteesiä tukevasta monomeerisynteesiä tukevaksi, jotta solunsisäiset patogeenit eivät voisi hyödyntää solun ravinteita/resursseja jäykistää solun kalvot ja ympäröi vaurioalueen patogeenien poistumisen rajoittamiseksi vapauttaa antiviraalisia ja antibakteriaalisia kemikaaleja solun vierelle lisää autofagiaa ja mitokondrioiden fissiota solunsisäisten patogeenien poistamiseksi muuttaa DNA:n metylaatiota ja histonien muokkausta geenien ilmentymisen muuttamiseksi mobilisoi endogeenisia retroviruksia ja muita liikkuvia geneettisiä osasia kuten LINE-retrotransposoneja geneettisten variaatioiden tuottamiseksi varoittaa viereisiä soluja ja kaukaisia effektorisoluja vaarasta muuttaa isännän käyttäytymistä tartuntojen estämiseksi ja paranemisen edistämiseksi
4. AMPK ja mTOR
5. Solun vaarareaktion metaboliset piirteet
5.1. Mitokondriot	Fragmentoituvat, jolloin solunsisäisten kalsiumvirtojen säätely heikkenee ja leviäminen lisääntyy (1). Solunulkoiseen tilaan päässeet mitokondrioproteiinit voivat edistää tulehdusta formyylipeptidireseptorien (FPR) välityksellä (2). Mitokondriaalinen DNA taas aktivoi tulehdusta TLR9-reseptorin välityksellä, ja eosinofiilit erittävät sitä tarkoituksella solunulkoiseen tilaan infektioissa (3).
5.2. Happi	Kun hapenkulutus laskee, happipitoisuus nousee ja aktivoi happiradikaalien (ROS) tuotannon erilaisilla entsyymisysteemeillä kuten NADPH-oksidaasi 4:llä (NOX4) (1). Runsaampi liuennut happi, superoksidi ja vetyperoksidi aktivoivat monia proteiineja kuten tulehdukseen osallistuvaa NF-kappaB:tä ja transglutaminaasi 2:a (2,3). (Naviaux esittää että ROS:illa on huono maine mutta sillä on usein itsessään suojaava vaikutus muun muassa autoimmuunisairauksiin.(4))
5.3. ATP	Puriininukleotideja kuten ATP/ADP/UTP/UDP vapautuu soluista, ja nämä aktivoivat tulehdusprosessia (1). Tämä prosessi ei edellytä solun hajoamista. ATP ja natriumuraattikiteet aktivoivat NLRP3-inflammasomikoneistoa (2). ATP-välitteinen purinerginen signalointi aktivoi kortisolintuotantoa eritystä suoraan lisämunuaisissa, riippumatta ACTH-stimulaatiosta (3).
5.4. Kysteiini ja rikki	Rikkiaineenvaihdunta muuttuu siten, että glutationia kulutetaan glutationylaatio- ja maksan detoksifikaatioreaktioissa (1,2). Kysteiiniä ohjataan divetysulfidi-, tauriini- ja sulfaattiekskreetioon. (3) Plasman hapetustilan muutos suosii kysteiinin hapetusta kystiiniksi, jota käytetään tarvitun kysteiinin siirtoon veriaivoesteen (BBB) läpi aivoille (4,5) ja makrofageille glutationisynteesiin (6).
5.5. D-vitamiini	D-vitamiinia inaktivoiva mitokondrioentsyymi 24α-hydroksylaasi aktivoituu solun vaarareaktiossa, esimerkiksi endotoksiinialtistuksesta (1). Tämä pienentää D-vitamiinitasoja, lisää tulehdusta ja lisää autovasta-aineiden kehittymisen riskiä esimerkiksi kilpirauhaselle tai folaattireseptorille (2).
5.6. Folaatti ja B12-vitamiini	Foolihapon ja B12-vitamiinin aineenvaihdunta on tiukasti kytköksissä mitokondrioiden toimintaan, rikkiaineenvaihduntaan, glysiiniin, seriiniin, nukleotidisynteesiin, DNA:han ja histonien metylaatioon (1 (Naviaux 2008))

8. Päätelmät

"…sairaudet eivät ole yksittäisiä ilmiöitä, eivät itsenäisiä organismeja, eivät olioita jotka ovat tunkeutuneet kehoon, eivätkä ne ole hyökkääviä parasiitteja. Ne ovat tietynlainen tapa, jolla elävät olennot reagoivat muuttuneisiin olosuhteisin..."

- Rudolf Virchow (1847)

Tässä kirjoituksessa oli hieman uutta näkökulmaa elimistön toimintaan ja krooniseen sairauksien mahdollisiin syihin.

Naviaux voi olla nero, joka on ratkaisemassa sairauksien tärkeimmät syyt. Toisaalta on sekin myös mahdollista, että Naviauxin ajattelussa on virheitä eivätkä nämä teoriat toimi oikeasti käytännön tasolla. Joka tapauksessa tässä oli kiinnostavia asioita pohdittavaksi.